**** 医学部医学科学生 病理学各論 講義録 ****

「内分泌の病理学 I」


Akio Hasegawa, MD, PhD

Pathologist


はじめに

本稿は、東京大学医学部医学科2年生の病理学各論の講義のために、長谷川が事前の準備としてメモとして書きとめていたものを、整理し、少々肉付けしたものである。 未だ完成の域には絶望的な程に道遠く、病院業務から解放された余暇の時間を見つけては最新の知見を追加している状態であるが、もし訂正すべき点、建設的助言など拝聴できれば望外の幸いである。 本来画像も添付したいところであるが、与えられたWebの容量およびダウンロードに要する時間の関係で現在は控えている。したがって、せいぜい各人がもつ知識のチェックリストとして、わずかでも役に立つことができれば当初の目的は達成されたといえよう。 なお、本稿の商業利用に関しては部分的に著作権を主張するが、医学部医学科、検査技師学校、看護学校等の学生の勉学の補助として、原状を変更しないで(as it is)、ダウンロード、Hard Diskへの保存あるいはプリントアウトすることについては許可する。

1998.6.23., 1999.9.7., 2000.6.23., 2001.5.22 東京大学医学部本館小講堂
2000.7.18., 2001.7.17., 2002.7., 2003.7.3., 2004.5.25., 2005.10.4., 2006.10., 2007.10. 2008.10.21., 2009.10.20., 2010.10.19., 2011.10.18., 2012.10.30., 2013.?.?., 2014.10.28, 2015.10.27, 2016.10.11, 2017.10.10. 浜松医科大学

  1. 内分泌学概論
    1. 生化学
    2. ホルモン合成の制御機構
    3. ホルモンの作用機序
    4. ホルモンに関連した病的状態
  2. 脳下垂体
    1. 個体発生、分泌されるTropic Hormoneとその制御機構
    2. 下垂体腫瘍
    3. 下垂体機能低下症
  3. 副腎皮質
    1. 構造と生化学
    2. 機能亢進症
    3. 機能低下症
  4. 副腎髄質
    1. 褐色細胞腫
  5. 松果体
    1. 系統発生
    2. メラトニンの生化学と分泌の制御機構
    3. メラトニンの生理活性
    4. 人松果体の病理、加齢にともなう変化と松果体腫瘍

 

I.内分泌学概論

 

細胞間コミュニケーション−内分泌、神経、免疫

 

そもそもホルモンとは何ぞや?

"A substance formed by a limited number of organs and conveyed by the blood stream to other tissues, which it stimulates to function by means of its chemical activity."

 

1.生化学


<生合成>

  • Peptide or peptide derivatives; gene - mRNA - protein precursors

  • Steroids; cholesterol - enzymatic transformation

  • Amines (ステロイドホルモンに類似した、酵素による段階的合成)e.g., tyrosine --> epinephrine, nor-epinephrine

  •  

    <蓄積>

    一般に蓄積能は限られている = high turn over

    例外は、甲状腺(2週間分が臓器内にある)

     

    <放出>

  • 不溶性から可溶性への変換(サイログロブリンから甲状腺ホルモンへの蛋白分解)

  • 蓄積された顆粒のexocytosis(インシュリン、グルカゴン、プロラクチン、GH)

  • 血漿への受動的浸透diffusion(ステロイドホルモン)

     

    一般に生合成と放出は密接にリンクされており、ホルモンレベルは

    ほとんどが合成速度で決まる


    放出の時間生物学

    • ultradian (cycle: minutes to hours)

    • ciradian (daily) ACTH, cortisol cf. Cushing's disease

    • infradian (months or years)

    • pulsatile (LHRH - LH, FSH) cf. anorexia nervosa

  • <輸送>

    Binding protein - これらの蛋白に結合したホルモンは細胞に作用は及ばさず、 フリーのホルモンのみが活性を示す。

    H + P <---> HP (reservior)

     

    <分解>

    Plasma level (PL)

    Secretion Rate (SR)

    Metabolic Clearance Rate (MCR)

    尿、胆汁への排泄 (甲状腺、ステロイドホルモン)
    標的器官あるいは肝臓、腎臓での分解 (ペプチドホルモン)
     
    PL = k x SR/MCL

     

    2.ホルモン合成の制御機構


    Negative feedback loops

    視床下部ー脳下垂体系 - adrenal corex, thyroid, gonads
    副甲状腺ホルモン − 血清カルシウム値
    インシュリン − 血糖値

     

    Positive feedback loops

    stimulation of LHRH by estradiol prior to ovulation
     

    血漿ホルモン値の解釈は他の因子をともに測定して初めて可能となる

    plasma insulin + plasma glucose
    plasma parathyroid hormone + plasma calcium
     

    3.ホルモンの作用機序


    活性型への変換

     

    <Intracellular Receptors>

    Transcription regulatory proteins (glucocorticoids, mineralocorticoids,estradiol,androgen,progesterone, triiodothyronine,,)

    Passive diffusion -> hormone-receptor complex -> nucleus内のhormone-response elements (HREs)と呼ばれるDNA配列と結合 -> mRNA (transcription) -> cytoplasmic protein synthesis -> 細胞機能の変化

    これらのレセプターはアミノ酸配列の著しいhomologyを示す

    これらのレセプターの構造の先天異常はホルモン抵抗性症候群を起こす

     

    <Membrane-bound Receptors>

    Peptide Hormoneのような大部分の親水性シグナルは細胞膜を通過することができないために、特異的な膜に結合したレセプターを介して作用を発現する

    <追加>最 近のNature誌に掲載された報告によると、プロゲステロンは、本来の作用機序である細胞質内ステロイドレセプターを介した作用のほかに、細胞膜に存在 するレセプターであるオキシトシンレセプターに作用して、オキシトシンの作用を抑制する。即ち、プロゲステロンが結合することでオキシトシンが利用できる レセプターの数を減らすことになる。これは、”親水性シグナル=膜のレセプター”、”脂質親和性シグナル=細胞内レセプター”という固定観念を崩す始まり になるかもしれない (Grazzini et al. Nature 1998; 392: 509-512)

     

    4.ホルモンに関連した病的状態

     

    <ホルモン欠乏状態>

    この研究が内分泌学の進歩を促してきた

    動物実験の容易さと補充療法の効果!

     

    内分泌器の破壊機序

     

    <ホルモン過剰状態>

    症状を起こさない例外 男のテストステロン過剰と男女のプロゲステロン過剰

     

    ホルモン過剰の機序

     

    <異常ホルモンの産生>

     

    <ホルモン抵抗性>

    共通項; ホルモン作用が不足であるにもかかわらず、血中の

    ホルモン値は正常あるいは<上昇>している。

    これはフィードバック調節機構が機能しているためでもある

     

    レセプターの異常は、遺伝子病理的には依然考えられていたよりも頻度が高い

    分子レベルではheterogenousである(各家族で異なる変異部位)
    レセプターの各ドメインの意義の解析につながる,
    e.g., tyrosine kinase

     

    II.脳下垂体

     

    1.個体発生、分泌されるTropic Hormoneとその制御機構

    発生 口腔のRathke's pouchからの前葉と第3脳室底からの後葉が癒合、Rathke's cleftとして残る ---> 更に増殖するとトルコ鞍上に頭骸咽頭腫

     

    前葉ホルモン

    ACTH

    CRH, AVP

    TSH

    TRH

    LH

    LH-RH

    FSH

    LH-RH

    GH

    GHRH

    GIH (somatostatin)

    Prolactin

    PRF(=TRH)

    PIF (Dopamine)

    <追加>最近のNature誌の報告によると、プロラクチン 分泌を<特異的に>促進する脳内ペプチドが同定され、プロラクチン放出ペプチドと命名された。 Hinumaらは、前葉細胞から、対応するLigandが不明な("orphan receptor") G- protein-coupled receptor (GPCR) をクローン化し (hGR3)、このreceptorを反応させて プロラクチン放出を仲介するアラキドン酸を放出する生理活性を有する、31と20のアミノ酸 からなる前駆体ペプチドを視床下部から抽出した。これらは、特異的でない放出因子であるTRHとは別の物質である。(Hinuma S et al. Nature 1998; 393: 272-276)

    Feedback mechanism

    primary hypogonadism --> LH & FSH rise
    Addison's disease --> ACTH increase
    primary hypothyroidism --> TSH rise
     
    下垂体の破壊 --> secondary hypo -- ism
    AVP oxytocinは不変

    下垂体‐門脈系を介した視床下部による支配

    (第3脳室底の神経核で前葉ホルモン放出因子は産生され、細胞質突起中を輸送されて, median eminenceにおいて下垂体門脈に分泌される)

    下垂体茎の切断はProlactin分泌の上昇をもたらす

    放出因子は大部分がペプチド


    ストレスと視床下部−脳下垂体−副腎系 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis: HPA axis)

    生体に物理的あるいは精神的ストレスが加わるとHPA axisが反応して、副腎皮質からコーチゾールが分泌される。そうすることで生体は闘争あるいは逃避の準備をし、自己防衛に都合のよくない活動を抑制す る。同時にCRHは食欲、性欲を抑え、警戒機能を亢進する。なお、かなりの数の鬱病患者では、HPA軸の慢性機能亢進があることが報告されている (Nemeroff C. Sci Am, 1998; 278: 28-35)。


    視床下部で産生され後葉に蓄積されるホルモン

    supraoptic and paraventricular nuclei

    Vasopressin (AVP, antidiuretic hormone)

    Oxytocin

     

    2.下垂体腫瘍


    <下垂体腫瘍>

    Microadenoma, less than 10 mm, surprisingly common (40% of autopsies)

    Macroadenoma, greater than 10mm; intrasellar --> post. lobe --> optic chiasm

    Histology: sheets, cords, nests (+ pseudoglandular, papillary) AND vascular stroma

    Pituitary apoplexy = pituitary tumor+ hemorrhage

    EM: abundant or sparsely granulated

     

    <Prolactin>

    Lactotrophs constitute 15-20%, and increasse to 70% during pregnancy (pituitary doubles in size) --> postpartum lactation

    Single polypeptide, 198 amino acids

    hypothalamic inhibitory factor; dopamine

    dopamine agonist; bromocriptine

    hyperprolactinemia --> hypogonadism (amenorrhea, decreased libido, impotence, infertility), galactorrhea

    Prolactionma; most common functioning adenoma

    2/3 macroadenomas, mostly sparsely granulated, acidophilic

    hypogonadism in both sex (amenorrhrea, irregular menses,

    impotence, infertility), galactorrhea in female

    Prolactin deficiency; inability to lactate

    post-partum hemorrhage --> systemic hypotension --> infarction --> Sheehan's syndrome

     

    <Growth Hormone>

    Somatotrophs constitute 50% of ant pit cells

    Single polypeptide, 191 amino acids

    Somatotropic adenomas: Acromegaly or gigantism

    almost always = acidophilic macroadenoma

    50% densely granulated, 50% sparsely granulated

    1/3 bihormonal, Prl+

     

    <ACTH>

    Corticotroph tumors:

    small basophilic microadenomas (most), chromophobic (less common)

    Cushing's disease (cortisol excess)

    Immunostain positive for ACTH and other proopiomelanocortin-related peptides

     

    3.下垂体機能低下症


    <病態機序>


    <前葉不全の症状と徴候>

    Lack of GH;

    undetectable in adults,

    pituitary dwarfism in child

    Hypogonadotropism;

    amenorrhea, loss of axillary hair, sterility

    atrophy of ovaries in female

    testicular atrophy, sterility in men

    Lack of ACTH and TSH;

     

    <Posterior pituitary syndromes>

    primary suprasellar hypothalamic lesions

     

    ADH deficiency or inappropriate release

    ADH deficiency --> polyuria and polydipsia (口渇)

    視床下部−下垂体軸の腫瘍、炎症 (suprasellar tumors, metstatic cancer, abscesses, meningitis, tbc, sa)

    surgical or radiatio injury

    severe head injuries

    idiopathic causes

     

    Inappropriated ADH secretion (SIADH)

    persistent release of ADH --> water retention, extracellular fluid increase, hyponatremia, hemodilution

    Causes: paraneoplastic secretion (small cell ca, lung, over 4/5 of all cases, thymoma, panc ca etc), intracerebral hemorrhages or thromboses, SAH, etc.

     



    III. 副腎皮質

     

    1.構造と生化学

     

    Cortisol-binding globulin, or transcortin (high-affinity, low-capacity)

    Albumin (low-affinity, high-capacity)

     

    Free unbound cortisol - physiologically active!

     

    2.機能亢進症

    <Cushing's syndrome>

    Chronic excess of cortisol

    臨床像:

    central obesity, moon faces, hirsutism, hypertension, diabetes, osteoporosis, menstrual, abnormalities, skin stria (abdomen)


    病態機序:

    Morphology:

    Pituitary; Crooke's hyaline degeneration of basophils

    Basophilic microadenoma

    Adrenals;

    • diffuse hyperplasia

    • nodular hyperplasia both with increased ACTH

    • adenomas or carcinomas

    鑑別診断: ACTH level, high dose dexamethasone suppression of ACTH, CT and US scan

    Nelson's syndrome:

    Cushing病患者の過形成性の副腎を摘出すると、フィードバック制御機構が働かなくなるため、下垂体腺腫が腫大する。しばしばACTH分泌亢進により 皮膚の色素沈着が増強する。副腎全摘後に起きる(顕在化する)下垂体腺腫の場合、Nelson症候群という (Kovacs K et al. Am J Clin Pathol,1976; 65: 337-343)。



    <Conn's syndrome - hyperaldosteronism ->

    Chronic excess of aldosterone

    臨床像:

    高血圧、低カリウム血症

    病態発生機序:

    Spironolactoneは、aldactoneに対する拮抗作用をもち、Conn症候群の治療に使用されるが、球状層の細胞質内に好酸性の封入体 (spironolactone bodies)を形成する。




    3.機能不全症

    <Addison病>

    同義語: Addison melanoderma, Addison's disease, Asthenia pigmentosa, Bronzed disease, Melasma addisonii, Primary adrenal deficiency

    臨床像:

    皮膚のブロンズ色調変化、貧血、低血圧、下痢、消耗

    病態発生機序:

    Waterhouse-Friderichsen syndrome

    同義語: Meningococcal adrenal syndrome, Meningococcal hemorrhagic adrenalitis, Meningococcal Waterhouse-Friderichsen syndrome, Waterhouse-Friderichsen disease

    古典的には髄膜炎菌の菌血症(Meningococcemia = Neisseria meningitidis)にともなうDICやショックによるものが有名であるが、ほかの急性感染症でも起きうる。その他、妊娠(eclampsia or post-partum hemorrhage)、抗凝固療法によっても起きるものも含めることがあるために疾患概念の線引き(定義)がやや不明確である。


    IV. 副腎髄質

     

    1.褐色細胞腫 Pheochromocytoma

    副腎髄質細胞とはなんぞや?

    The cells of the adrenal medulla are specialized paraganglia cells that are chromaffin positive−クロム親和性ー, produce epinephrine and norepinephrine, and are situated in proximity to the autonomic ganglion cells whose processes reach the medulla of the adrenal.

    褐色細胞腫はカテコールアミンを合成、蓄積、分泌する。副腎髄質のみならず、同じ組織形の腫瘍が副腎以外の交感神経節からも発生しうる

    例.Zuckerkandl 小体: The organ of Zuckerkandl is located on the anterior surface of the aorta between the origin of the inferior mesenteric artery and the aortic bifurcation.

    "10% tumor":

    10% are bilateral
    10% are malignant
    10% are extraadrenal

    両側性の褐色細胞腫と合併しやすい症候群:

    褐色細胞腫の病理学的良悪判定はきわめて困難である

    There are no good histologic criteria to distinguish a benign from a malignant pheochromocytoma.In general,the diagnosis of malignant pheochromocytoma is made when a metastasis is identified.Extra-adrenal pheochromocytomas are more likely to be malignant than are adrenal pheochromocytomas.


    症状:

    高血圧、持続性あるいは発作性、治療抵抗性
    代謝亢進を示す症状、例えば発汗、体重減少
    心臓の症状 - 洞性頻脈、徐脈、心筋梗塞



    V. 松果体

     

    1.系統発生

    松果体は円口目から哺乳類に いたるまで広く脊椎動物に存在している。そして下等脊椎動物から哺乳類に至る過程でその形態は大きな変化を示していることがわかるが、その松果体の系統発 生のパターンは概ね以下のごとくである。 即ち、魚類、両棲類などでは光刺激を直接感知するphotoreceptorであり、トカゲなどは頭頂眼(parietal eye)と呼ばれるレンズと網膜を備えた眼球構造が頭骸骨を貫いて頭頂部皮下正中線上に露出しており、その意味で松果体は第3の眼(the third eye)と言われる。 鳥類の松果体は、光刺激の欠如を直接感知して、ホルモンであるメラトニンの分泌に転換するためphotoendocrine transducerとされる。 哺乳類では、眼からの光刺激が視交叉上核(suprachiasmatic nucleus: SCN)、上頚交感神経節を介して松果体でメラトニン分泌を抑制するため、松果体はneuroendocrine transducerであるとされる(光刺激の欠如がメラトニン分泌を促進する)。



    2.メラトニンの生化学と分泌の制御機構

    Isolation of Melatonin by Lerner AB et al. (J Am Chem Soc, 1958; 80: 2587)

    約30万頭のウシの松果体から、カエルの皮膚を褪色させる物質(MSHと逆の作用)として単離同定された。東大病理学教室の森亘教授(その後東大総長)はエール大学留学中にその研究チームの一員であった。

    <メラトニンの生合成>

    TRYPTOPHAN ---- 5-hydroxytryptophan ---- SEROTONIN --[N-acetyltransferase; NAT]-- N-acetylserotonin --[hydroxyindole-O-methyltransferase; HIOMT]-- MELATONIN



    3.メラトニンの生理活性


    4.人松果体の病理、加齢にともなう変化と松果体腫瘍

    <石灰沈着と嚢胞>

    人松果体は、日本人においては約50 mgから150 mgの、充実性の水滴状外形の臓器であり、第3脳室の後部において後交連と手綱交連の間に茎でもって付着している。脳重量(大脳、小脳、脳幹)との比率 (pineal weight in mg/ brain weight in gram)は、概ね0.07 - 0.08であり、60歳以降は明らかな加齢変化はなく、100歳までほぼ一定している (Hasegawa A et al. Brain Research 1987; 409: 343-349)。 人松果体には思春期以降石灰沈着が、肉眼的なものから顕微鏡ではじめて認識できるものまで種々の程度に起こる。 臨床的には、この石灰沈着はX線写真で認識できるため、脳出血の際などのmidline shiftを知るよき手がかりになる。

    嚢胞変化は、加齢にともなう動脈硬化に関連していると考えられ (Hasegawa A et al. Brain Research 1987; 409: 343-349)、稀ではあるが大きな嚢胞が圧迫症状を起こしたために脳外科的に切除された症例の報告がある。

    Rabson Mendenhall syndromeとして知られる常染色体劣性遺伝を示す小児科領域の疾患があり、正常の8−10倍の松果体過形成、インシュリン抵抗性糖尿病、皮膚の色素 沈着(acanthosis nigricans)などを伴っている(Am J Clin Pathol, 1956; 26: 283-290)。

    <人松果体腫瘍>

    症状としては、松果体腫瘍に より思春期早発が起こることが1898年にHeubnerによって報告されて以来注目されてきたが、 少なくともGerminomaに関しては、同腫瘍がHCG (Human Chorionic Gonadotropin)を分泌することによると考えられている。自験例では1歳から31歳の19症例、うち16歳までが11症例、の松果体腫瘍剖検例 において思春期早発が3例あり、すべて男であった(27%)(Hasegawa A et al. Acta Pathol Jpn, 1982; 32: 925-931)。 KitayとAltschuleによる文献例のまとめでも、1歳から16歳までの26%に性早熟があったとのことであるから、約1/4の症例に性早熟が起 こるとみられる(同義語;Epiphyseal syndrome、Macrogenitosomia praecox、Pineal syndrome)。

    Perinaud徴候として知られる、「共同上方視の不可能」も、特に青年期の患者であれば松果体腫瘍を疑わなければならない有名な臨床所見である。

    Germinomaなどは松果体部以外にトルコ鞍上の視床下部に腫瘍を形成することがあり、その場合は異所性松果体腫 (ectopic pinealoma) と呼ばれる。経験的には松果体腫瘍と呼ばれる組織型を有する腫瘍は (1) pineal region, (2) suprasellar region, (3) pineal and suprasellar region のいずれの局在においても発生しうる (Hasegawa A et al. Acta Pathol Jpn, 1982; 32: 925-931.のTable 1.にその時点までの東大病理解剖例での松果体腫瘍の局在がまとめられている)。なお、Germinomaは、形態学的には精巣に発生してくる Seminomaと区別することはできない。


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